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关于HER2阳性mBC的二线休养，岂论基因组更正状况怎样，T-DXd比较T-DM1均具有更优的疗效。

在HER2阳性晚期休养限制，凭借III期DESTINY-Breast03（DB03）盘考的窒碍性效劳，新式ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）重塑了乳腺癌抗HER2二线休养神志。行为该限制的明星抗肿瘤药物，T-DXd的关连盘考进展一直备受顺心。2024年12月10-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌斟酌会（SABCS）介怀召开。DB03盘考生物符号物分析效劳惊艳亮相（撮要号：PS8-03）[1]，终止泄漏，基于检测基因组更正的生物符号物状况不影响T-DXd比较于T-DM1的优厚疗效，包括在PI3K通路基因更正、同源重组颓势（HRD）+/-、BRCA1/2基因更正、TP53基因更正患者中均得到体现。该盘考通过基于基因组学的生物符号物分析进一步守旧了T-DXd在二线泛泛东谈主群中的愚弄和生活获益上风，关于促进HER2阳性晚期乳腺癌精确诊疗的探索和发展具有迫切意念念。

盘考布景

HER2阳性乳腺癌约占总体乳腺癌的20%，其预后较差。曲妥珠单抗的问世拉开了乳腺癌抗HER2休养的序幕 [2] 。随后CLEOPATRA盘考 [3] 建树了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（THP）决策的模范一线休养地位，且疗效权臣，但大部分患者仍会靠近疾病进展。在二线休养中，EMILIA盘考 [4] 、PHOEBE盘考 [5] 终止教唆，愚弄T-DM1、吡咯替尼休养的最好无进展生活期（PFS）获益为1年把握，亟待更有用的休养决策，以改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的远期生活。

新式ADC药物T-DXd的出现带来了新的休养窒碍，在其要道III期DB03盘考中，T-DXd头冤家对比T-DM1取得了前所未有的二线生活获益，T-DXd组BICR评估的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4.2倍 [6] ；中位总生活期（OS）达到52.6个月 [7] ，接近一线THP决策的OS（56.5个月） [3] 。此外，T-DXd组系数缓解（CR）率高达21.1% [6] ，即率先1/5的患者可赢得CR，这部分患者更易杀青历久生活，进而争取到临床“诊疗”的但愿。T-DXd现在已被纳入2025年国度医保目次，有望惠及更多HER2阳性晚期乳腺癌患 者。

2024年SABCS大会公布的DB03盘考生物符号物分析，旨在评估基线基因组更正对T-DXd比较T-DM1在HER2阳性退换性乳腺癌二线休养中的潜在预后和/或算计价值，盘考还检测了休养终止时（EOT）的基因组更正状况。这一盘考终止或为进一步优化T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中的用药战略提供迫切念念路。

盘考才智

在DB03盘考探索性分析中，盘考者使用GuardantINFINITY panel检测了基线轮回肿瘤DNA（ctDNA）样本中率先700个基因的基因组更正状况，这些样分内别来自204名收受T-DXd休养和217名收受T-DM1休养的患者，以及因疾病进展而住手T-DXd休养的67名患者和住手T-DM1休养的141名患者。数据圆寂日历为2022年7月25日。T-DXd组和T-DM1组的中位随访技艺离别为28.4个月和26.5个月。

图1. 盘考才智

盘考终止

基线基因组图谱

DB03盘考的基因组图谱与HER2阳性退换性乳腺癌的特征基本一致，其中最常见的基因更正类型包括单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数变异（CNVs）和插入/缺失，波及的基因有TP53（73%）、HER2（ERBB2；61%）、CDK12（52%）和PIK3CA（48%）。

预设的可检测基线基因组更正状况

①基线HER2基因组状况：岂论基线HER2血浆创新的拷贝数（aCN）水平怎样，T-DXd的疗效很是；而在T-DM1组中，HER2血浆aCN水平较低的亚组中客不雅缓解率（ORRs）和中位PFS更差。而况不管患者基线是否具有激活性HER2基因更正，T-DXd的临床疗效均相似，且恒久优于T-DM1。

图2. 按照基线HER2血浆aCN水中分层的PFS终止

②基线PI3K通路基因、TP53基因、BRCA1/2基因以及HRD的更正状况均不影响T-DXd比较T-DM1的疗效。T-DXd在PI3K通路基因更正的患者中保抓了细密活性，而T-DM1在这些患者中的活性则较低。另外，在T-DXd休养组中，岂论BRCA1/2基因或HRD更正状况怎样，ORR均相似，而在T-DM1休养组中，存在HRD+或BRCA1/2基因更正的亚组ORR略低。此外，在存在HRD+或BRCA1/2基因更正的患者比较不存在这类基因组更正的患者中，T-DXd比较T-DM1的中位PFS均更短。

图3. 基线生物符号物状况与PFS风险比（HR）的关联

表1. 按照基线生物符号物状况分层的疗效数据

休养终止时（EOT）检测到的突变情况

在T-DXd组中，EOT时CHEK2突变患者数目加多，HER2、GATA3、MED12、PIK3CA和TP53突变患者数目减少。T-DXd组4名患者中出现拓扑异构酶1（TOP1）突变，其中2名部分缓解患者因疾病进展住手休养，检测到多个新发TOP1突变。

盘考论断

基线基因组更正弗成行为算计T-DXd比较T-DM1疗效的生物符号物。岂论是否存在退换性乳腺癌关连的预设可检测基线基因组更正，包括PI3K、HRD、BRCA1/2和TP53，T-DXd比较T-DM1均具有获益上风。在收受T-DXd休养后，部分患者出现TOP1突变，这可能反映了潜在的耐药机制。

各人点评

现在乳腺癌照旧投入精确诊疗时期，生物符号物正成为推动精确医疗的中枢[8-10]。DB03盘考生物符号物分析标明，岂论患者的基因组更正状况怎样，T-DXd均泄漏出细密疗效，而T-DM1在某些特定基因突变的患者中活性相对较低。此外，尽管HRD+状况和BRCA1/2基因更正被以为与不良预后关连，但T-DXd在这些患者亚组中的PFS一样优于T-DM1，即在HER2阳性晚期高风险/难治东谈主群中仍具有慎重疗效。

T-DXd抗肿瘤活性不受基因组更正的影响，并能克服迫切下贱信号通路基因更正所致的耐药贫苦

理解既往HER2阳性晚期乳腺癌二线疗效欠安的原因，可能在于HER2通路下贱信号激活导致抗HER2休养耐药进展。其中有代表性的便是PI3K/AKT信号通路的激活。PIK3CA属于PI3K/AKT信号通路中的一个要道原癌基因 [11] ，我国HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变的发生率高达50%，权臣高于白东谈主 [12] 。

体外现实及临床盘考均说明，PIK3CA突变肿瘤细胞对TKI的敏锐性权臣缩小。其中在一项基于吡咯替尼或吡咯替尼聚积卡培他滨休养HER2阳性退换性乳腺癌的I期临床锻真金不怕火汇总分析 [13] 中，对42名患者的基线血液样本进行了HER2关连信号通路中扫数基因更正分析，终止泄漏，捎带PIK3CA突变患者的PFS获益权臣差于PIK3CA野生型患者（8.9个月 vs 22.1个月，P=0.013）。

第二代ADC药物T-DM1关于捎带PIK3CA突变东谈主群的疗效终止似乎并不一致。EMILIA盘考的生物符号物分析 [14] 泄漏，PIK3CA突变与野生型患者的中位PFS相似（10.9个月 vs 为9.8个月）。关联词，一项回顾性盘考 [15] 标明，捎带PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者从T-DM1二线休养中的PFS获益昭着差于野生型患者（3.5个月 vs. 11.8个月，P=0.040）。本次SABCS大会公布的DB03盘考最重生物符号物分析也有雷同终止，T-DM1在具有PI3K通路基因更正的患者中疗效更差（中位PFS：4.4个月 vs 9.7个月）。

比较之下，新一代ADC药物T-DXd的疗效与PI3K通路基因更正状况无关。DB01盘考探索性分析 [16] 标明，T-DXd在PIK3CA突变和野生型患者中的PFS获益无昭着相反（17.6个月 vs 18.1个月）。此外，本次更新的DB03盘考生物符号物分析也教唆了一样终止（中位PFS：27.6个月 vs NE；ORR：80.5%和82.1%）。

上述终止或能从作用机制上进行解说，小分子TKI通过扼制下贱信号通路传导进展抗肿瘤作用，但无法克服除了HER2点突变导致的耐药问题[17,18]，如PIK3CA突变等引起的HER2下贱信号通路激活。而T-DXd的抗肿瘤作用主要依靠“靶向化疗”及强效旁不雅者效应，对HER2信号通路阻断的依赖较小，或能有用克服PIK3CA突变引起的抗HER2休养耐药[19-21]。尽管T-DM1的抗肿瘤杀伤作用也不系数依赖于对HER2信号通路的阻断，但其不具备旁不雅者效应，因而抗HER2休养效果仍会在一定过程上受到PIK3CA突变的影响[22]。一样的，HER2血浆CN水平特别也并不影响T-DXd的疗效，这是因为CN水平与HER2卵白抒发水平潜在正关连，而T-DXd凭借强效旁不雅者效应，针对HER2低抒发，致使HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）的乳腺癌患者可能均有用[23]。

T-DXd不错更好的克服因HER2下贱信号通路特别激活导致的耐药和疗效影响，为T-DXd行为高效的抗HER2 ADC提供了更为充分的机制凭证参考。基于基因组状况的生物符号物分析终止，也与DB03盘考中T-DXd隐敝HER2阳性晚期二线全东谈主群，并取得超卓疗效的终止保抓一致。

生物符号物探索为难治性HER2阳性mBC提供精确诊疗新场地，有望进一步改善患者预后

BRCA1/2是常见的抑癌基因，其突变状况会导致HRD，进而权臣加多关连肿瘤的患病风险 [24] 。HER2阳性乳腺癌中胚系BRCA1/2突变的比例为6.6% [25] 。胚系BRCA1/2突变在三阴性乳腺癌中的疗效算计和预后价值已得到泛泛考据，但关于HER2阳性乳腺癌患者，这些突变的临床意念念仍待更多探索。DB03盘考生物符号物分析标明，岂论HRD+/-或BRCA1/2突变状况怎样，T-DXd的休养获益均优于T-DM1，这一终止夯实了T-DXd在这类难治性HER2阳性晚期乳腺癌中的二线休养地位。同期，该盘考标明，HRD+状况和BRCA1/2突变与两休养组中PFS获益欠安关连，能否将抗HER2疗法与PARP扼制剂聚积用药，以进一步改善患者预后，成为临床新的探索热门。

有临床前盘考 [26 ] 标明，T-DXd聚积下一代PARP1扼制剂AZD5305在HRD+、HER2阳性乳腺癌细胞系中，泄漏出协同抗肿瘤活性 [27] 。另外，曲妥珠单抗聚积PARP扼制剂的II期临床盘考已公布了积极的终止。鉴于此，强效抗HER2 ADC药物T-DXd聚积PARP扼制剂休养能否赢得更好的临床获益，值得进一步探索。而开展生物符号物关连盘考，或为这部分预后更差、更难治的东谈主群带来优化精确诊疗的新场地。

总之，基于特有的结构贪图和优厚的作用机制，T-DXd比较T-DM1的疗效上风不受预设的可检测基因组更正状况及HER2 CN水平的影响。比较T-DM1组，T-DXd在休养基线伴HER2下贱PI3K通路PIK3CA基因突变、HRD+或BRCA1/2突变等高风险、预后不良的患者中保抓慎重和优厚的疗效，充分守旧其行为HER2阳性晚期二线全东谈主群的首选休养决策。后续将进一步评估休养中新出现的突变对疗效的影响，深切探索药物的耐药机制。将来，T-DXd聚积休养战略，如聚积PARP扼制剂等，可行为优化难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者精确诊疗的新场地。本次大会败露的DB03盘考初度生物符号物分析终止，也为开展与T-DXd休养疗效、预后、耐药性评估关连的生物符号物探索提供了迫切参考。

各人简介

张剑 教师

肿瘤内科主任医师，博士盘考生导师，精致复旦大学附庸肿瘤病院Ⅰ期临床盘考，同期担任复旦大学附庸肿瘤病院福建病院临床盘考中心主任/肿瘤内科常务副主任

中国医药耕作协会肿瘤药物临床盘考专科委员会主任委员

中国老年保健协会肿瘤防治与临床盘考专科委员会主任委员

长江学术带乳腺定约主任委员

上海市抗癌协会肿瘤药物临床盘考专科委员会候任主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会青委会副召集东谈主

中国临床肿瘤学会乳腺癌各人委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床盘考责罚学专科委员会委员

上海“医苑新星”杰青东谈主才赢得者，曾担任国度药品监督责罚局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学前锋各人、2023“东谈主民好大夫”凸起孝敬奖。以第一作家、共同第一作家或通讯作家在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。

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参考文件：

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